近日，由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头开展的围手术期使用特瑞普利单抗(Toripalimab)联合化疗用于可切除非小细胞肺癌(NSCLC)的III期NEOTORCH研究获国际顶尖权威期刊《美国医学会杂志》 (Journal of the American Medical Association, JAMA)发表(影响因子 [IF] =120.7)，成为全球首个登顶JAMA主刊的肺癌围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）免疫治疗研究。
此次报道是特瑞普利单抗继用于鼻咽癌联合化疗的临床试验后二次登顶JAMA主刊，至此，特瑞普利单抗成为首个两度登顶JAMA主刊的国产PD-(L)1抑制剂。
首先我们简要介绍一下PD-1单抗药物与治疗恶性肿瘤疗效之间的关系。
我们知道，T细胞表面会表达PD-1，与正常细胞表达的PD-L1结合时，可传递抑制信号，免疫被“关闭”，从而避免误伤正常细胞，达到免疫平衡，但狡猾的肿瘤细胞识破了这一技巧，它们也表达PD-L1，从而欺骗了T细胞，让肿瘤免疫微环境产生了“免疫逃逸”，T细胞被蒙蔽了双眼，怎么办呢？那我们就切断肿瘤细胞上的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，重新激活免疫系统，让T细胞认清肿瘤细胞的真面目，杀灭肿瘤细胞！这也是PD-1/L1抑制剂问世的理论基础和初衷。
理论上，PD-1抑制剂的阻断能力越强，药物临床疗效越好。但事实并非如此，*新的基础研究结果已经揭示：在肿瘤抗原的刺激下，T细胞表面PD-1蛋白表达会随之上调，随着PD-1对T细胞的抑制作用逐渐递增、累积，*终将导致T细胞“耗竭”或耐药。因此，单纯在细胞外阻断PD-1信号通路只能使T细胞功能部分正常化，在此基础上对胞内的信号通路转导进行干预，才有可能实现T细胞功能的完全正常化。所以，决定PD-1抑制剂疗效的不仅仅是对PD-1通路的阻断效果，还应包括逆转T细胞表面的PD-1表达上调，双管齐下、内外夹击（图1）。
特瑞普利单抗是一种人源IgG4单克隆抗体，且在铰链区228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸（S228P）点突变，以减少可能的Fab链置换，确保抗体稳定性（图2）。通过晶体结构分析，与已上市的纳武单抗和派姆单抗相比，特瑞普利的结构和作用主要有以下特点：
1．高亲和力结合PD-1受体：特瑞普利单抗主要通过非常规的HCDR3环与PD-1的FG环紧密结合，并形成多重接触，比派姆单抗和纳武单抗与PD-1结合的亲和力更强，并且解离更加缓慢，达到对PD-1通路的长效阻断效果，从而部分实现T细胞的功能。
2．不受糖基化修饰的影响：PD-1糖基化修饰可能影响单抗与PD-1的结合效率，进而影响治疗效果，特瑞普利单抗与PD-1的结合不受PD-1的糖基化修饰对的影响。
近年来，特瑞普利单抗的临床数据不断获得国际认可，已先后获得6个批准适应症，其中包括2022年9月批准的特瑞普利单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC（无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期NSCLC患者）的新适应症。此次，特瑞普利单抗联合化疗再创佳绩，成为我国首个获批的肺癌围手术期疗法。
下面我们一起来了解下这篇JAMA主刊的研究内容：
2020年3月12日至2023年6月19日，NEOTORCH试验在中国50家医院招募了II期或III期可切除NSCLC（非鳞癌且无EGFR或ALK驱动基因改变）的患者，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗用于可切除II-III期NSCLC患者围手术期治疗的疗效和安全性。本文报道了III期NSCLC患者无事件生存期的中期分析。该研究共纳入404例III期NSCLC患者，以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240mg，Q3W）或安慰剂联合铂类化疗，术前3个周期，术后1个周期，随后接受特瑞普利单抗（240mg, Q3W）或安慰剂巩固治疗13周期（即：“3+1+13”治疗模式）。
研究结果：
3. 免疫相关不良事件的发生率在特瑞普利单抗组中更为频繁。未发现与治疗相关的意外毒性作用。3级或以上不良事件、致命不良事件和导致停止治疗的不良事件的发生率在两组之间具有可比性。
②无事件生存期（EFS）是指从随机化开始到首次发生以下任何事件的时间：疾病进展而无法进行手术治疗、局部或远处复发、术后进展、任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间。相比无病生存期（DFS），增加了手术治疗指征，多用于评价手术治疗或放疗前的新辅助治疗；
③主要病理缓解（MPR）是指通过盲法、独立病理检查评估，瘤床内残存活肿瘤细胞不超过10%；完全病理缓解（pCR）是指肺和淋巴结内无残留肿瘤细胞。
研究意义：
在免疫治疗策略上，本研究的亮点在于首次开创了“3+1+13”围手术期免疫治疗新模式。此前，共有两项临床研究比较了抗PD-1单抗用于围手术期NSCLC II期至IIIB期患者的疗效，分别是派姆单抗（pembrolizumab）KEYNOTE-671试验和度伐利尤单抗（durvalumab）AEGEAN试验，其试验组均是在术前使用单抗联合化疗4个周期，术后仅使用单抗辅助治疗。相比之下，本研究试验组患者术前和术后分别接受特瑞普利单抗联合化疗3个周期，术后1个周期，再使用单药特瑞普利单抗长达13个周期，在确保患者共接受4个周期的围手术期化疗的同时，允许外科医生确定*佳的新辅助治疗周期和手术时机。
在疗效方面，本研究是全球首个抗PD-1单抗用于NSCLC围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）治疗达到无事件生存期（EFS）阳性结果的III期临床研究：
在KEYNOTE-671研究中，与单独接受化疗的患者相比，派姆单抗联合化疗方法将II期至IIIB期NSCLC患者疾病复发、进展或死亡风险降低42% (HR, 0.58 [95% CI, 0.46-0.72])；
在AEGEAN试验中，度伐利尤单抗联合化疗仅将该风险降低了32% (HR, 0.68 [95% CI, 0.53-0.88])。
而本研究中，与安慰剂联合化疗相比，涵盖术前3周期和术后1周期的特瑞普利单抗联合化疗，再使用单抗单药治疗12周期，能够将疾病复发、进展或死亡风险降低60%（HR=0.40, 95%CI: 0.28-0.57），成为全球首个有EFS阳性结果报道的III期临床研究，为可切除III期NSCLC患者提供了更多治愈的可能。值得注意的是，本研究纳入了78%的入组患者为鳞状NSCLC，这一比例也高于先前报道的NSCLC患者数据。
写在*后：
原发性支气管肺癌简称肺癌，是全球发病率第二、死亡率**恶性肿瘤。2022年中国所有恶性肿瘤新发病例中肺癌排名第1位，占18.06%，而肺癌死亡人数占中国癌症死亡总数的23.9%，同样排名第1位。非小细胞肺癌(Non–small-cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌的85%，是癌症相关死亡的主要原因，在全世界所有癌症中发病率*高。非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，30%*初诊断为可切除的疾病。
该研究是目前纳入中国*大样本可切除III期NSCLC患者的围手术期前瞻性III期临床研究。本研究提出的“3+1+13” 治疗模式——特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗后特瑞普利单抗单药巩固治疗，可显著延长可切除III期NSCLC患者的EFS、明显提高MPR和pCR率，为更多的患者带来了根治性手术切除的机会。
