开发新药的成本目前已达到数十亿美元（USD），新化学药品的价格至少在5年内居高不下，新生物药品则为12年。此外，严格的监管指南使新生物药品的批准成本增加到数亿美元，导致这些产品的价格居高不下（表1.1），以在生物药品12年的独占期内摊销投资。

同时，其生物仿制药进入市场，这一历史在其生命周期中不仅引人注目，而且在生物仿制药进入市场的程度上也不稳定。生物仿制药领域的一个严重不足是进入市场的分子数量不足；迄今为止，美国只有14种分子，欧盟也有14种，同时许多引人注目的选择等待进入。

**批生物仿制药批准指南对生物仿制药（例如，新的生物药品）提出了大量的谨慎态度，特别是通过广泛的分析比较、动物药理学和毒理学、临床药理学以及临床安全性和有效性研究。唯一的例外是适应症的外推。在一个适应症中进行比较临床有效性测试足以满足参考产品允许的所有其他适应症。为了进一步确保安全性和有效性，生物仿制药必须以相同的剂量、强度、给药途径和作用机制（MOA）使用；然而，制剂可能有所不同。此外，处方信息必须相同；有关编写生物仿制药处方信息的指南是可用的。随着时间的推移，机构对生物仿制药的安全性越来越有信心，以应对对指南的挑战。人们普遍认为，对生物仿制药进行动物测试是多余的；自去年以来，即使是新的生物产品也可能不需要这种测试，因为生物药品的作用机制涉及受体结合，这在动物物种中通常是不可用的。临床有效性测试的重要性也因科学原因受到批评，因为这类研究不能显示负面结果；如果这些研究旨在克服分析或临床药理学概况中的相似性不足，那么在考虑这些研究以获得生物仿制药批准时，可能会导致更高的安全风险。英国药品和保健品监管局（MHRA）对指南进行逐步更改的一个很好的例子。去年，随着英国脱欧过渡期的结束，MHRA于2022年5月14日公布了其**份全面指南，它通过明确的理由不要求进行动物和临床有效性测试，与其他所有指南不同。包括比较药代动力学（PK）和药效学（PD）在内的临床药理学研究是分析方法学的一部分，在模拟生理观察到的药物吸收和动力学时可以建立相似性。这些研究应该得到推广和推荐，用于开发结构等价性的新技术和方法。动物测试和临床有效性测试中也存在其他误解。到2022年底，美国政府通过了一项新法律，《食品和药物管理局（FDA）现代化法案2.0》去除了“动物毒理学”一词，并用“非临床”一词替换，以排除所有与动物测试相关的术语，因为动物没有生物药品结合的受体。此外，MHRA*近宣布，动物和临床有效性测试可能是不必要的。这将是任何通用指南去除所有与动物测试相关程序的**个要求；通常的做法是，动物测试用于证明分析评估中的变异性时，会冒着批准不安全生物仿制药的风险。必须理解，用于制造生物药品和疫苗的是免疫原性蛋白。这些蛋白的免疫原性增加可能导致疫苗的有效性降低或产生不利的免疫反应，如过敏反应或产生中和抗体。众所周知，所有蛋白质都是免疫原性的。获得性或抗原特异性免疫反应涉及T和B淋巴细胞（T和B细胞）。如果蛋白质的免疫原性概况不同但不会影响处置概况，那么这些差异将是无意义和不必要的比较，就像胰岛素的情况一样。应从PK试验中收集免疫原性和安全性数据。特别是，评估应侧重于抗药物抗体（ADA）产生率、动力学及其对PK（和PD）的影响，使用预先确定的ADA阴性和ADA阳性参与者的子群研究。在体外条件下，免疫原性测定可能允许功能和分析评估，尽管它们不能取代PK研究中的免疫原性评估。短期免疫原性分析的发现可能不会反映生物药品的实际使用情况，特别是生物仿制药。由于暴露的人口较少，以及临床试验环境中对患者护理的更大审查，罕见的与ADA相关的副作用可能在上市前阶段无法识别。因此，建议风险管理和药物警戒策略涉及监测其他药物相关的不良事件，也应该监测免疫原性。监管机构广泛认识到患者有效性测试的局限性。为了克服这些局限性，FDA的应用监管科学司（DARS）*近发表了其建议，基于比较生物仿制药候选物与其参考产品之间的PD属性，取消生物仿制药的有效性测试。相反，现在将其标记为健康受试者的临床有效性测试。PD生物标记物不一定是替代终点或与临床有效性结果有既定关系。例如，绝对中性粒细胞计数的效果时间曲线下面积比严重中性粒细胞减少症的持续时间作为临床有效性终点更可靠。DARS根据其调查和临床研究得出这些结论；它定义了表征各种药物类别的PD生物标记物的*佳实践。PD生物标记物研究评估了人类血浆蛋白质组学和转录组学分析的效用，以识别新的生物标记物以批准生物仿制药。更多的努力正在进行中，以取消所有生物药品在人类中的有效性测试，包括不显示PD标记的单克隆抗体（mAbs）。

临床有效性试验没有揭示生物仿制药与其参考产品之间任何临床显著差异。因此，这些试验没有导致任何产品撤回或从市场召回。这些数据可以在欧洲药品管理局的96份欧洲公开评估报告和FDA的37份批准文件中找到。所有这些监管提交都通过了它们的临床有效性评估。此外，发表在ClinicalTrials.gov网站上的研究证实，所有141项研究的发现符合所需标准。PubMed数据库包含2002-2022年间进行的435项随机对照临床试验，所有试验均未能检测到临床显著差异。

取消临床有效性测试的主要原因不是避免成本，而是出于伦理考虑，因为普遍认为健康受试者不应不必要地接触药物，这在美国21 CFR 320.25(a)(13)中有所规定，“普遍认为‘不应进行不必要的人类测试。’”危险担忧来自于基于临床有效性测试批准生物仿制药的可能性，这可能会覆盖分析和临床药理学概况中的不匹配。

FDA现在允许在比较生物仿制药候选物与其参考产品之间的PD属性的基础上放弃临床有效性测试。这一过程现在被标记为健康受试者的临床有效性测试。PD生物标记物不需要是替代终点或与临床有效性结果有既定关系。例如，包括绝对中性粒细胞计数的效果时间曲线下面积比严重中性粒细胞减少症的持续时间作为临床有效性终点更可靠。在PD生物标记物不易获得的情况下，可以使用大规模蛋白质组学方法和其他技术来识别PD生物标记物。FDA还确认，PD生物标记物不一定需要与临床反应相关，以允许它们的使用来支持生物相似性的主张。生物仿制药开发计划旨在证明提议的生物仿制药与其参考产品之间的相似性，而不是专注于复制参考产品，安全性和有效性是独立建立的。因此，PD生物标记物与临床结果之间的相关性虽然有益，但不是必需的。

如果提议的生物仿制药与其参考产品之间存在差异，那么PK和PD相似性分析可能更受青睐，因为与临床有效性终点（s）的分析相比，它们具有更高的灵敏度，以建立生物相似性。用于支持新药批准的替代生物标记物的标准与用于协助确认生物相似性的PD生物标记物的标准根本不同。这为在新药开发计划中用作次要和探索性终点的生物标记物提供了支持生物仿制药测试的机会。有许多机会可以识别新的PD生物标记物或填补现有PD生物标记物的信息空白，以促进在临床药理学研究中利用PD生物标记物数据，而不是在比较临床有效性研究中利用它们。

表1.5中介绍了一些作为PD标记物并因此免于患者测试的药物。

对于不作为PD生物标记物的生物产品，如mAbs，其他“组学”技术，如转录组学和代谢组学，可能提供发现新的、敏感的和稳健的候选生物标记物的可能性，以进一步探索作为PD生物标记物。然而，更合理的方法是在生物仿制药测试周期中退后一步，检查体外测试是否可以提供更敏感和可靠的生物相似性证据，以识别FDA指南中所说的“临床意义差异”。由于PD反应是由受体结合、基于细胞的生物测定或效力测定触发的，如酶联免疫吸附测定（ELISA）、结合测定、竞争测定、细胞信号传导、配体结合、增殖和增殖抑制，应该在生物仿制药候选物与其参考产品之间提供良好的功能比较。此外，MOA的功能测试，如测试凋亡、补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和抗体依赖性细胞毒性，通常不需要，并且只能增加以提供更高程度的安全性和有效性信心。

mAbs结合目标细胞上特定蛋白表位目标，从而刺激治疗反应。mAbs的结合亲和力特征包括目标抗原和与特定Fc受体（Fc [RI, Ia, IIa, IIb, IIIa, 和 IIIb]；Fc [RN]）的亲和力；效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）；分子特性，如电荷、pI、疏水性和糖基化；以及非目标结合，这些评估是使用强大的in silico或in vitro技术，如杆状病毒ELISA工具来建立生物仿制药的功能相似性。可以根据特定应用进行额外的测试；例如，对于肿瘤坏死因子α（TNF-α）阻断剂：C1q；CDC；调节性巨噬细胞的诱导；抑制T细胞增殖（混合淋巴细胞反应[MLR]）；LTα；MLR；小鼠TNF-α；非目标细胞因子；反向信号传导；可溶性TNF-α；抑制细胞因子分泌；跨膜TNF-α。功能测定是更强大的工具，用于引出生物标记物以建立有效性比较，而不是在人类受试者中进行测试，而无需证明任何mAbs的PD反应。然而，当药物针对可溶性抗原时，功能测试ADCC、ADCP和CDC的价值很小。

一系列与一系列生物活性相关的功能测定可用于具有多种生物活性的产品。例如，一些蛋白质具有多种功能域，表达酶和受体结合功能。生物活性的度量是效力。当生物仿制药的免疫化学特性有助于分配给产品（例如，抗体或基于抗体的产品）的活性时，可以轻松进行评估这些特征的分析研究。

2.生物相似性

包括抗体在内的蛋白质具有大结构，由于其在活物种中合成时获得的独特性质，形成了可变区域。证明生物仿制药及其参考产品，两者都有可变结构，具有等效的变异性是具有挑战性的，因为不可避免地缺乏对产品结构属性与其临床性能之间关系的理解。

3.术语

与生物仿制药相关的监管指南和标准科学文献使用特定术语，这些术语列在表1.6中。